今年诺贝尔生理学或医学奖的主角是调节性T细胞。日本免疫学家坂口志文（见图）率先发现了调节性T细胞——Treg，这群在免疫系统中充当“刹车”的关键细胞；美国分子生物学家玛丽·布伦科和美国免疫学家弗雷德·拉姆斯德尔则找到了刹车的“主控开关”基因Foxp3，三位科学家荣获2025年诺贝尔生理学或医学奖。

　　故事的主人公之一坂口志文从京都大学研究生院退学，去癌症中心做无薪科研员，为免简历“空窗”，一度在京都大学附属医院输血部打工的同时继续业余研究。1995年，他宣布发现了一个全新的T细胞亚群，2003年验证了调节性T细胞最显著的分子标记Foxp3基因，而今获得诺奖认可，一路逆流而上，终于柳暗花明。

　　东亚“非主流”小孩

　　1951年，坂口志文出生在滋贺县长浜町，在琵琶湖和伊吹山的自然环绕中长大，父亲是高中教师，曾在京都大学研习哲学，家中藏书众多，他喜欢在家里懒懒地躺着看书。中学时，他曾想成为一名画家或者雕塑家，忙于美术部活动，“整个中学都没怎么用心学习”。

　　他觉得自己没有特别擅长的科目，各科成绩都过得去，而父亲觉得学理科更有利，母亲一族世代在乡间行医，他动了读医学院的念头。

　　高中复读一年后，坂口志文考入京都大学医学部，大学纷争让他意识到自己不适合成为一名精神科医生，一次讲座让他感受到了免疫学与哲学相通的魅力：免疫是识别并清除体内异物的机制，区分“自我”与“非我”的边界会发生剧烈动荡。

　　为了学习免疫学，坂口志文进入病理学研究室继续深造，手头的课题让他兴致缺缺，这时，爱知县癌症中心西塚泰章教授团队的一篇论文引起了他的注意。西塚团队摘除出生3天小鼠的胸腺，而胸腺是免疫细胞T细胞成熟的场所，包括巡逻全身警示其他免疫细胞发起攻击的辅助性T细胞，以及负责清除异物和被感染细胞的杀伤性T细胞等。

　　理论上摘除胸腺后免疫反应应当减弱，但结果恰恰相反，实验小鼠的免疫细胞过度活跃开始攻击自身。这一发现当时并未引起学界广泛关注，但坂口志文已经对背后机制深深着迷。1977年，他毫不犹豫地从研究生院退学，成为爱知县癌症中心一名无薪研究员，深耕免疫学。

　　坂口志文最先想到的假设是攻击自身的免疫细胞出生即存在，而胸腺中可能存在一些能抑制它们的特殊细胞。当时存在“抑制性T细胞”的假说已经全球流行。坂口志文首先摘除了出生三天小鼠的胸腺以诱发炎症，然后将从正常小鼠胸腺中提取的一整套T细胞移植回去，炎症消退了。利用当时最前沿的单克隆抗体技术对T细胞进行分类后，他发现实验中抑制免疫反应的T细胞表面携带了CD4蛋白，而当时学界公认的“抑制性T细胞”则被认为携带CD8蛋白，这表明他找到的细胞并非业内轰动的所谓“抑制性T细胞”。

　　为了获取学位，坂口志文返回京都大学将发现整理成博士论文，他确信这种抑制免疫的细胞常态存在于小鼠体内。然而，学界始终无人能够客观证实“抑制性T细胞”的真实存在，研究者们纷纷放弃了这个假说。他于1985年发表的核心论文正值这一时期，即便他强调自己研究的是不同的东西，也无人问津。在当时的日本，研究者必须在特定教授手下从助手做起，他没有条件继续追寻一个已偏离主流方向的假说。

　　“万物皆需时间”

　　如何才能证实抑制性免疫细胞的存在？坂口志文确信它就存在于具有抑制功能的CD4 T细胞群体中，但细胞种类繁多，无法取得更具决定性的证据。幸运的是，坂口志文很快拿到一笔大牧场主遗孀设立的奖学金，覆盖了赴美求学8年的经费。

　　这时，美国免疫学界权威伊桑·谢瓦赫请博后重复坂口志文的实验。谢瓦赫原本出了名地拒斥“抑制性T细胞”理论，但发现小鼠自身免疫性炎症可以复现后，开始为坂口志文背书。更大的转机出现在分子生物技术的成熟上。坂口志文团队尝试了各种抗体，最终筛选出了CD25，从而证明若将正常小鼠体内能用CD25识别的CD4 T细胞移除，小鼠便会患上自身免疫疾病。1995年，坂口志文在《免疫学杂志》发文，宣布发现了一个全新的T细胞亚群，距离1977年最初萌生假说已过去近20年。2000年，在《细胞》杂志邀请下，坂口志文将这种细胞重新命名为“调节性T细胞”。

　　而今，74岁的坂口志文终于凭借自己26岁时那个被忽视的假说斩获诺贝尔奖，发现调节性T细胞及其对外周免疫耐受的重要性所获得的基础知识，推动了潜在新医学疗法的开发。

　　回顾自己的研究之路，坂口志文觉得自己受惠于诸多援手。“我认为，培养研究者需要做到两点：一是发现并扶持有趣的研究萌芽；二是对稍具成长性的研究给予更丰厚的支持。”他最深的感悟是“万物皆需时间”：“首先，需要时间让头脑中的知识在合适的位置沉淀下来；进而，还需要时间才能熟练运用它们。”而人类免疫学尚有极其丰富的现象等待发现，这门学问，才刚刚开始。  （摘自10月7日微信公众号“南风窗” 祖晓谦文）